Alzheimer: Nuevas evidencias y viejos conocidos

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Desorientado, con mal humor y un poco de tristeza, así se levanta Manuel la mayoría de los días. Se pregunta quiénes son esas personas que con dulzura y entereza se acercan a interesarse por él, son su hijo y su nieta, pero eso solo lo recuerda algunos días. Manuel desde hace dos años tiene a su lado una compañera de viaje no deseada y mucho menos invitada, la enfermedad de Alzheimer.

En los últimos años, numerosas evidencias de carácter experimental han llevado a pensar que la enfermedad de Alzheimer tiene un componente infeccioso. A comienzos de este año, investigadores españoles han demostrado la existencia de una relación entre la enfermedad y el virus del herpes simple.

La enfermedad que nos hace olvidar

El psiquiatra y neurólogo alemán, Alois Alzheimer, de quien toma su nombre la enfermedad, fue el primero en diagnosticarla en 1906. Los pacientes que la padecen sufren importantes deterioros cognitivos, pérdida de memoria y fuertes alteraciones de la personalidad. A pesar de que sus causas siguen sin conocerse del todo, existen tres características principales que definen la enfermedad.

La primera de estas es el aumento de ovillos neurofibrilares formados por la agregación de una proteína llamada tau. Estos ovillos se forman debido a que esta proteína es modificada de forma inusual mediante la adición de un grupo químico de fósforo llamado grupo fosfato. A este proceso se le denomina hiperfosforilación de tau, y provoca una desestructuración del sistema de transporte interno de la propia neurona.

La segunda característica es la formación de depósitos extracelulares de un péptido llamado beta-amiloide (Aβ), que forman las denominadas placas seniles. Este fragmento proviene de la rotura enzimática de la proteína precursora de amiloide (APP, su sigla en inglés), una molécula fundamental para el crecimiento y mantenimiento de la capacidad de reparación de los daños.

La última de las características se muestra en los estadíos más avanzados de la enfermedad, cuando se produce la muerte neuronal invasiva, responsable del aumento progresivo del deterioro cognitivo y trastornos conductuales.

Esquema de un corte transversal en un cerebro sano (izquierda) y uno que padece la enfermedad de Alzheimer (derecha). |  Fuente: ADEAR (Wikimedia Commons)

Las causas de la enfermedad siguen siendo desconocidas en la mayoría de los casos. Solo un uno por ciento de los afectados tienen origen conocido, siendo la herencia de una mutación genética la que explica la aparición de la enfermedad. Estas mutaciones pueden ser en tres genes, el propio de la proteína APP, y los genes para las preselinas 1 y 2. Además de estas mutaciones, existe un cambio en el gen de la apolipoproteína E (APOE) que actúa como un marcador de riesgo. Aquellas personas que tengan la variante ε4 del gen tienen mayor probabilidad de sufrir la enfermedad.

En el resto de los casos, la enfermedad no tiene un origen genético, lo que se conoce como enfermedad de Alzheimer esporádica o compleja. Para estos, la etiología de la enfermedad es multifactorial y existen múltiples factores de riesgo. Además de la predisposición genética derivada del gen APOE, hay que sumarle la edad y diversos factores ambientales. La suma y combinación de los diferentes factores de riesgo explica la aparición de la enfermedad.

Un virus muy común entre nosotros

El segundo de nuestros protagonistas es el virus del herpes simple, a partir de ahora HSV-1, que es el responsable de las comunes pupas labiales. Existen más de 100 tipos de herpes. El HSV-1 está englobado en el grupo denominado Alfaherpesvirinae, caracterizado porque sus miembros tienen la capacidad de invadir los tejidos neuronales.

Esquema de la estructura Virus Herpes Simple (HSV-1). |  Fuente: Elaboración propia.

HSV-1 tiene una organización característica, contiene una molécula lineal de ADN de doble cadena dentro de una estructura, denominada nucleocápside, con forma icosaédrica. HSV-1 se mantiene en un estado de latencia tras la infección, de hecho, los últimos estudios indican que el noventa por ciento de los seres humanos se encuentran infectados por este virus. Mientras no existan cambios importantes, HSV-1 se mantienen quiescente en las neuronas sensoriales que irrigan la zona de infección primaria, que suelen ser la mucosa oral o epitelio corneal.

Una vez que aparecen determinadas condiciones, HSV-1 inicia la activación de la forma latente y comienza un proceso que conlleva importantes cambios bioquímicos y morfológicos dentro de las células infectadas que acabarán con la formación de nuevas partículas víricas, que serán las responsables de la aparición de los síntomas característicos de la enfermedad.

Las condiciones que proporcionan el ambiente adecuado para la activación pueden ser exógenas o endógenas. La exposición a rayos ultravioletas, el estrés emocional, la alteración del balance hormonal o una depresión del sistema inmunológico, son algunas de las condiciones que potencian el cambio de latencia a enfermedad en HSV-1.

Avances para luchar contra la enfermedad

En la década de los 80 se encontró que existían muchas similitudes entre las partes del cerebro que eran afectadas por la enfermedad de Alzheimer y por la encefalitis causada por herpes simple. A comienzo de este año, un grupo de investigadores españoles pertenecientes al centro de biología molecular “Severo Ochoa”, en los laboratorios de Fernando Valdivieso y María Jesús Bullido y dirigidos por Jesús Aldudo han publicado un articulo en la prestigiosa revista Journal of Neuroscience Research, en el que relacionan directamente el virus del herpes simple con la hiperfosforilación de la proteína tau, y por consiguiente con la aparición y desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Uno de los responsables del trabajo, Jesús Aldudo, nos comentaba que ya existían indicios que apuntaban a la implicación de HSV-1 en la enfermedad de Alzheimer. El primero de ellos es que “HSV-1 es un virus neurotrópico (capaz de invadir el sistema nervioso) y es ubicuo en la población (características que debe cumplir un factor asociado a esta enfermedad tan prevalente)”. Se había descrito que en muchos casos “la infección aguda del cerebro causa una enfermedad grave y muy rara (Encefalitis herpética) que provoca patología en regiones del cerebro que están afectadas en la enfermedad de Alzheimer”.

También era muy llamativo que “los supervivientes de la encefalitis presentan efectos a largo plazo como pérdida de memoria”, síntoma común en la enfermedad de Alzheimer. La última de las claves que nos indicaba el investigador era que “HSV-1 se encuentra latente en el cerebro durante toda la vida del individuo, lo que explicaría la aparición de los síntomas en una edad avanzada”.

Para los experimentos utilizaron células de neuroblastoma humano mantenidas en condiciones de cultivo in vitro, con aportes de nutrientes y temperatura controlados. En estas células utilizaron anticuerpos específicos para la proteína tau en sus formas modificada y normal, así como un tercer tipo que era independiente del estado de la proteína y que se unía siempre a ella.

Utilizando estas herramientas descubrieron que cuando realizaban infecciones controladas con HSV-1, aumentaba la señal del anticuerpo específico de tau fosforilada y disminuía la señal del contrario. Este resultado es el punto clave para demostrar la relación entre ambos procesos, como nos indicaba Jesús Aldudo, “HSV-1 es capaz de inducir de forma muy potente la hiperfosforilación de la proteína tau y la acumulación del péptido Aβ. Tau fosforilado y el péptido Aβ son los principales componentes de las dos marcas patológicas de la enfermedad”.

Mediante la utilización de moléculas como la heparina, que reducen la proliferación del virus, han demostrado que la modificación de tau es específica de la infección y han demostrado que ambos procesos ocurren en la misma localización dentro de la célula. Según el investigador, “la distribución de tau hiperfosforilado en los centros de replicación viral sugiere un papel funcional de tau en los procesos de replicación y transcripción viral

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en este trabajo, junto con los datos precedentes obtenidos por otros grupos, los investigadores han demostrado que la infección por HSV-1 dispara una cascada de eventos, que incluyen la fosforilación de tau y la acumulación del péptido beta-amiloide, los cuales contribuyen a la neurodegeneración masiva característica de la enfermedad de Alzheimer.

La investigación en la enfermedad de Alzheimer, como nos señaló el doctor Aldudo “es un camino muy costoso y muy lento de recorrer y más para una enfermedad que presenta un desarrollo tan largo como el Alzheimer”.

Estos resultados abren nuevas vías de investigación para intentar conocer todos los aspectos clave de la enfermedad y así intentar desarrollar futuras estrategias y tratamientos que permitan combatirla con mayor eficacia.

http://amazings.es/2012/08/07/alzheimer-nuevas-evidencias-y-viejos-conocidos/

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